宽免理由

体内生物等效性BE的研究是证实制剂之间治疗等效性的一种手段，，，，主要通过丈量血药浓度来判断药效是否等效。。。。。BCS的看法在提出之前，，，，申请者一样平常是很难有一个科学的理论作为依据向相关的羁系部分提出宽免BE；；；今年来，，，，随着BCS看法的一直提出和一直论证，，，，越来越多的羁系机构最先思量并接受基于BCS的生物等效性宽免，，，，如FDA、EMEA、WHO。。。。。
 
BCS全称为biopharmaceutics classification systm，，，，海内一样平常译为“生物药剂学分类系统”，，，，是凭证药物在水中的消融度和肠壁渗透能力对药物举行科学分类的标准。。。。。关于口服固体速释制剂而言，，，，质料药的消融性、渗透性和制剂的溶出度对这3个方面基本决议了药物在体内的吸收速率和水平：BCS I：高消融性 & 高渗透性；；；BCS II：低消融性 & 高渗透性；；；BCS III：高消融性 & 低渗透性；；；BCS IV：低消融性 & 低渗透性。。。。。
 
若是体外研究能充分证实体内性能无差别，，，，那么可宽免体内生物等效性的研究。。。。。关于BCS I类药物而言，，，，如忽略制剂中辅料的影响，，，，通常浚浚？擅馊ヌ迥谏锏刃匝芯；；；BCSIII类药物在体内吸收的限速办法是药物的吸收，，，，如药物在体内能迅速释放，，，，并能在抵达药物吸收部位时抵达饱和浓度，，，，则可以忽略差别制剂释放速率的差别。。。。。因此，，，，现在寄希望更多于BCS I和BCS III药物的宽免。。。。。

西咪替丁基本先容

西咪替丁属于组胺H2受体拮抗剂，，，，恒久用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡及卓-艾综合征。。。。。西咪替丁于1971年被发明，，，，1977年最先被商业化使用，，，，原研公司为GSK(但2002年均撤市)，，，，已有较长的使用历史。。。。。

BCS分类：在pH1-8的介质中(37度)，，，，西咪替丁的消融度均能抵达6mg/ml；；；市售最大规格为0.8g (CFDA批准的最大规格为0.2g)，，，，即约用133ml水即能将其消融(小于250ml)，，，，以是西咪替丁归属为具有高消融性；；；通过对康健受试者测试，，，，西咪替丁在体内的绝对生物使用度约为60%(低于85%)，，，，故将其归属为低渗透性。。。。。凭证BCS分类看法，，，，西咪替丁属于BCS III类药物。。。。。

清静性：西咪替丁属于治疗窗宽的药物，，，，康健成年人肾功效正常时半衰期(t1/2)约为2小时。。。。。关于西咪替丁的副作用较量少，，，，被报道的有腹泻、皮疹、头昏眼花、疲劳、便秘、肌肉痛等，，，，这些征象通常都较量稍微、爆发时间也较量短。。。。。总的来说，，，，险些没有什么副作用引起重大临床事务。。。。。西咪替丁的血药浓度可通过反相HPLC有用检测。。。。。

自研与原研在体内外的差别

西咪替丁片的原研公司为GSK，，，，1977年获得FDA批准的NDA，，，，商品名为TAGAMET?，，，，批准规格为200mg、300mg、400mg、800mg；；；同时还获得盐酸西咪替丁注射剂的NDA，，，，活性因素为盐酸西咪替丁，，，，批准规格为300mg/2ml。。。。。
 
计划设计：在自研处方中，，，，在坚持片重稳固(1000mg)的情形下，，，，通过调解处方中尤特奇Eudragit(缓释质料)与葡萄糖的比例来刻意造成体外溶出曲线的重大差别，，，，最终与原研制剂产品举行体内PK较量。。。。。
 
自研处方与原研的体外行为
以西咪替丁片400mg为例，，，，每片中含有西咪替丁400mg。。。。。体外溶出曲线的差别主要通过尤特奇Eudragit RS PO控制；；；三个体外溶出有显着差别的制品最终在康健受试者体内举行相对生物使用度的研究。。。。。
自研产品均接纳直压工艺，，，，所有的原辅料经由筛后混淆后接纳单冲压片机压制。。。。。各项检测指标如片重差别、硬度、含量匀称度均切合现行的药典要求。。。。。
 
溶出条件：①0.01N HCl介质，，，，pH约为2.0；；；②pH 4.5的磷酸盐缓冲液；；；③不含酶的人工肠液(药典配制要领)，，，，pH约为6.8；；；④FaSSIF(空腹状态下模拟肠液)，，，，pH约为6.5，，，，其中，，，，第一、二、三种介质的选择是凭证BCS宽免指南指定介质来的，，，，第四种介质FaSSIF模拟液是基于胆盐的思量而特殊增添的。。。。。溶出介质500ml，，，，桨法75rpm。。。。。将自研的三个制剂与原研制剂Tagamet-400mg划分在这四种介质举行溶出速率测试，，，，划分测定它们在差别pH条件下的溶出曲线；；；同时，，，，通过溶出曲线突出自研三个制剂的体外差别。。。。。最终均将其与原研数据较量并盘算差别因子f1和相似因子f2。。。。。
 
从上述曲线中可看出：
原研制剂在上述四种介质中15min溶出均低于85%，，，，30min则高于85%；；；
三个处方和原研制剂划分在四种差别pH介质中泛起的溶出曲线是相似的，，，，说明在它们在胃肠道的上段的情形中具有相似的溶出趋势；；；
7.5% Eudragit(处方1)在四种介质中30min内溶出抵达85%，，，，差别因子f1均切合相似性要求(＜15)，，，，但相似因子f2有的介质切合要求，，，，有的介质不切合要求(≥50)，，，，因此，，，，从体外溶出曲线上看，，，，处方1与原研处于相似的边沿；；；
15% Eudragit(处方2)在四种介质中在120min处溶出才靠近85%，，，，而26% Eudragit(处方3)在360min处溶出才靠近80%；；；
处方2和处方3与原研制剂比照的f1和f2均不知足相似性的要求，，，，且均是在30min后溶出才抵达85%。。。。。

因此，，，，从体外溶出上看，，，，似乎处方1委屈能与原研相似，，，，处方2和处方3则不可称与原研相似。。。。。

 
自研处方与原研的体内行为

计划设计：征集12个康健的自愿者(其中2个为候补)接纳单剂量给药、5种方法的Williams设计要领。。。。。自愿者样本数目是凭证文献报道数据然后在PS网站(PS：Power and Sample Size )中盘算而来的，，，，平均年岁21.7岁 (20 - 24岁)，，，，平均体重59.5kg (52.5 - 67.5kg)。。。。。所有自愿者在空腹住宿后(不凌驾10小时)首次给药，，，，或者服用400mg的片剂、或者被注射300mg/2ml的原研注射剂。。。。。服用片剂的自愿者在服药后服用一玻璃杯水(约250ml)，，，，四小时后服用标准餐。。。。。服用片剂的自愿者，，，，在0min(服药前)、30min、60min、75min、90min、105min、120min、150min、180min、210min、240min、360min、480min、600min和720min处划分网络血液5ml；；；而关于处方2和处方3的制剂，，，，还需在960min和1444min处网络血液。。。。。注射剂自愿者注射药物后在0min(服药前)、10min、20min、30min、45min、60min、75min、90min、120min、150min、180min、210min、240min、360min和480min处划分网络血液。。。。。试验切合《赫尔辛基宣言》要求。。。。。
 
借助软件，，，，通过血药浓度评估以下PK参数：
AUC12：0到12小时血药浓度-时间曲线下的面积；；；
AUCo (ug h/ml)：0到无限大时间血药浓度-时间曲线下的面积；；；
F (%)：绝对生物使用度；；；
Cmax (ug/ml)：血药最大浓度；；；
MRT (h)：mean residence time，，，，平均滞留时间。。。。。
 
试验效果
下图为划分为通过服用片剂(左图)和注射注射剂自愿者(右图)的血药浓度-时间的曲线图：
 
从上图左图中可看出，，，，所有片剂处方在口服12小时的吸收情形即可反应药物在体内的整个吸收情形，，，，虽然处方2和处方3尚有取样点960min (16h)和1440min (24h)，，，，但12小时后的血药浓怀抱均太低，，，，低于色谱条件的检测下限。。。。。因此可忽略。。。。。从左图还可发明，，，，处方3 (26% Eudragit)有三峰征象，，，，罢了有报道称西咪替丁吸收会有双峰或多峰；；；但处方3的Cmax显著慢于其它处方，，，，吸收曲线与其它处方有较大差别。。。。。
 
通过IVIVC剖析发明，，，，除了处方3 (26% Eudragit)外，，，，其它处方均体现为药物渗透性是体内吸的限制因素；；；而处方3泛起的是线性关系(R2=0.9685)，，，，见下图：
因此，，，，本案例可间接说明，，，，只有当西咪替丁体外溶出120min内未抵达85%，，，，才会影响到体内的吸收速率，，，，即西咪替丁120min内体外溶出抵达85%则不会影响到体内吸收。。。。。

盘算机模拟剖析

Yasuhiro Tsume and Gordon L. Amidon在2010年借助Gastroplus模拟剖析了部分药物的体外溶出与体内吸收的情形，，，，下图为西咪替丁的模拟效果：
作者主要考察溶出抵达85%时所需的溶出时间。。。。。上图的每个数据是基于24个虚拟试验的平均值而获得的(即假设受试者24例)，，，，其中，，，，玄色框框体现展望具有生物等效性，，，，红色则体现体内不等效。。。。。通过模拟可发明，，，，药物体外溶出60min内抵达85%，，，，体内基本上是等效的；；；而在空腹时，，，，胃排空时间一样平常为15-60min。。。。。
 
下图为模拟西咪替丁体外溶出在15min抵达85%时体内药物吸收情形，，，，其中，，，，红色线条代表体外药物释放量-时间的曲线；；；蓝色线条代表体内药物吸收量-时间的曲线。。。。。
上图中，，，，可显着看出当西咪替丁体外溶出度在不到1小时即抵达平台期，，，，其体内吸收仍需3~4小时才完全吸收完，，，，因此，，，，限制西咪替丁体内吸收的要害因素为其较差的渗透性，，，，而非体外的溶出速率。。。。。

小结

若是药物中的辅料既不会影响胃肠道上段的蠕动，，，，也不会影响活性因素的体内吸收，，，，且药物在所有心理pH条件下均具能快速溶出，，，，那么，，，，这些BCS III药物在体内具有相似的行为。。。。。事实上，，，，现在已有多个BCS III类药物被报道其体外溶出纷歧致但体内一致，，，，因此它们被推荐为宽免药物的候选者，，，，但似乎很少有研究能直接证实当药物溶出多慢时才会影响到这些III类药物的吸收，，，，而非仅仅局限于“15min内抵达85%”这个“极快速溶出”条件。。。。。
 
本研究所用的辅料均为FDA批准的辅料及对应的用量(IID中可盘问)，，，，通过外在条件制造西咪替丁体外极快速溶出(处方1)和体外缓慢溶出(处方3)证实晰西咪替丁在体外溶出120min未抵达85%(处方2的限)才会影响体内吸收。。。。。因此，，，，若不思量辅料的影响，，，，西咪替丁速释制剂获得宽免的可能性很是大；；；我们只需要的辅料的选择上多加小心。。。。。
海内情形
2017年07月21日，，，，CFDA宣布的仿制药参比制剂目录(第八批)通告指出，，，，西咪替丁片的参比制剂如下：
CFDA网站显示，，，，共有388个西咪替丁单方片剂产品和213个西咪替丁单方胶囊产品获得CFDA的批准。。。。。凭证药智数据统计，，，，现在有10条参比制剂备案信息，，，，涉及企业7家，，，，均为单方片剂，，，，详细见下表：
主要参考资料：
1.Feasibility of Biowaiver Extension to Biopharmaceutics Classification System Class III Drug Products Cimetidine
2.The Biowaiver Extension for BCS Class III Drugs: The Effect of Dissolution Rate on the Bioequivalence of BCS ClassIII Immediate-Release Drugs Predicted by Computer Simulation
3.Clinical pharmacokinetics of cimetidine
4.FDA、WHO和EMA关于基于生物药剂学分类系统的生物等效性宽免指导原则的较量
5.人体生物等效性试验宽免指导原则